Fuente IHU de Marsella

La lucha contra la epidemia de COVID-19 ha implicado la exploración de numerosas vías terapéuticas, que han dado lugar a investigaciones in vitro e in vivo. Sin embargo, los profesionales de todo el mundo no han esperado los resultados finales de estas investigaciones para utilizar las que les parecieron ser útiles a la hora de recetar el mejor tratamiento posible (1). Esto significa ser rápido en la realización de investigaciones y luego difundir los resultados a los médicos confrontados con la epidemia en el campo, para guiar su manejo terapéutico de los pacientes.

El uso de tratamientos potenciales en pacientes permite producir datos, que luego pueden usarse en la investigación. En la comunidad científica, la realización de ensayos clínicos aleatorios a doble ciego se ha convertido en el estándar de oro para validar la efectividad de un tratamiento. Sin embargo, cuando la urgencia salvar a personas que pueden morir no es ético darles un placebo cuando los conocimientos de los que dispone el practicante le llevan a juzgar de que el equilibrio riesgo-beneficio está a favor de la administración del tratamiento que desea experimentar. Es la razón por la que no debemos olvidar, que los estudios sin aleatorización, también pueden llegar a ser tan eficaces como los aleatorizados.

Dos elementos nos parecen cruciales para que un estudio realizado sin aleatorización sea significativo. Primero, debe fijarse objetivos claramente identificados. Para COVID19, identificamos tres: mortalidad, atención intensiva y carga viral. También debe ser comparativo. El estudio necesita comparar los resultados después del uso de un tratamiento con una serie de resultados históricos o con una serie de resultados obtenidos por otros centros de atención médica.

En la actualidad, están surgiendo 5 vías terapéuticas para luchar contra la epidemia de coronavirus y son objeto de ensayos clínicos en todo el mundo: cloroquina / hidroxicloroquina, hidroxicloroquina combinada con azitromicina, lopinavir / ritonavir (Kaletra), remdesivir y el uso de plasma de pacientes recuperados de la infección por COVID-19. Proponemos revisar los resultados publicados sobre el tema de estas 5 vías terapéuticas.

Los resultados in vitro han demostrado la eficacia de la cloroquina y la hidroxicloroquina (3). Sobre la base de este trabajo, se han publicado los resultados de tres estudios: uno en Francia con 24 pacientes y concluyendo que este tratamiento es efectivo (4), y dos en China, el primero experimentó con 15 pacientes incluyendo un grupo de control, pero cuyos resultados no fueron probantes (3), el segundo concluyó que la hidroxicloroquina era efectiva después de un experimento en 31 pacientes con el grupo control (5). Dos límites en estos estudios impiden sacar conclusiones adecuadas. Primero, porque no se hicieron durante el mismo tiempo de tratamiento, ni tampoco se suministraron las mismas dosis a cada grupo de pacientes. Luego, los dos estudios chinos tampoco dan detalles sobre los otros tratamientos utilizados en el marco del protocolo.

  • Con respecto al uso de la combinación de hidroxicloroquina + azitromicina, nuestro equipo ha publicado dos estudios de observación, el primero con 80 pacientes (6), el segundo con 1061 pacientes (7). Ambos concluyeron que este tratamiento es efectivo en lo que concierne los tres objetivos que nos fijamos anteriormente. Los resultados obtenidos relacionados con la duración del trasporte viral, los hemos comparado con los estudios chinos sobre la historia natural de la enfermedad (8); en lo que concierne los aspectos clínicos, hemos comprado nuestros resultados con aquellos servicios que no usan esta receta.
  • Con respecto a kaletra, un estudio comparativo aleatorizado concluyó que no era efectivo (9). Su eficacia in vitro queda por demostrar.
  • Con respecto a remdesivir, se publicó un interesante estudio financiado por Gilead en el New England Journal of Medicine (10). Solo permite concluir que remdesivir es tóxico para los pacientes a los que se les administró (60% de los efectos secundarios, 23% de los efectos secundarios graves, 8% conducen a la interrupción del tratamiento). Si bien es alentador ver que los equipos serios, como el que escribió este artículo, entienden que no es ético administrar un placebo a un paciente cuya vida se encuentra en peligro, no podemos olvidar que la falta de objetivos bien identificados, sumado a su puesta en perspectiva, tampoco puede permitirnos concluir nada.
  • El uso de plasma es una idea teóricamente interesante. Hasta la fecha se han publicado dos estudios (11,12). Científicamente, esta solución plantea un problema porque el uso de plasma es difícil de aplicar en pacientes cuya evolución se desconoce de antemano y sabemos que en formas severas, el problema ya no es virológico sino inmune.

A la vista de estos datos disponibles, los equipos médicos del IHU, como profesionales que somos, comprometidos a respetar el juramento de Hipócrates, tomamos la decisión de continuar el tratando a los enfermos de Covid-19 con el protocolo hidroxicloroquina + azitromicina, esperando disponer de nuevos resultados para reconsiderarlo si necesario.

Yanis Roussel, Didier Raoult

  1. Sermo (2020) Sermo COVID-19 Real Time Barometer. https://app.sermo.com/covid19- 442 barometer?utm_campaign=wwwsermo_covid19
  2. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020;105949.
  3. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J et al (2020) Remdesivir and chloroquine 427 effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell 428 Res 30:269-271.
  4. Chen J, Liu D, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19) J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020, 49 (1): 0-0.   DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03
  5. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial [Internet]. Epidemiology; 2020 [cited 2020 Apr 1]. Available from: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.03.22.20040758
  6. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a siw-day follow up : an observational study. Preprint.
  7. Million M, Lagier J-C, Gautret P, COLSON P, Parola P, RAOULT D. Early treatment of 1061 COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin, Marseille, France. 2020
  8. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y et al (2020) Clinical course and risk factors for 395 mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort 396 study. Lancet 395:1054-1062
  9. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020;NEJMoa2001282.
  10. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020;NEJMoa2007016.
  11. Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci USA 2020;202004168.
  12. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA [Internet] 2020 [cited 2020 Mar 29];Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763983

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