Como aún falta para la vacuna, son los fármacos antivirales los que mejores opciones nos dan a corto plazo tratar la infección por SARS-CoV-2, bajar la carga viral y mejorar – junto a las terapias complementarias – el outcome de los pacientes de COVID-19. Una vuelta por las etapas del ciclo replicativo nos permite identificar las principales dianas virales y describir los principales compuestos antivirales que están siendo testados.
Desarrollar un fármaco desde la idea inicial hasta su aprobación para uso lleva alrededor de 9-15 años (Foto 01). No tenemos todo ese tiempo, así que la evaluación hoy se centra en fármacos reenfocados –ya aprobados o en etapa avanzada de ensayos clínicos – y que pueden ser usados en pacientes de COVID-19.
La buena noticia es que en estos momentos de los 291 ensayos clínicos relacionados con la COVID-19, cerca de 109 evalúan fármacos antivirales. Hay 11 en fase 4, 36 en fase 3, 36 en fase 2 y 4 en fase 1. La mala es que hasta el momento no existe ningún fármaco – o terapia – con actividad incontestable frente a SARS-CoV-2. Eso sí, hay buenos candidatos.
Los primeros candidatos están relacionados con la inhibición de la entrada a la célula (etapa 1) (Foto 02). Recientemente un artículo en Cell (1) demostró que no sólo ACE2 es importante en esta etapa, también una serino protease celular (TMPRSS2). En este sentido, Camostat mesylate una mólecula aprobada en Japón para la pancreatitis – reporpoused – y que mostró actividad no solo frente a SARS-CoV-2, sino frente a SARS-CoV y MERS, podría representar un candidato valioso. La unión a la célula podría ser bloqueada también con sueros de individuos convalescientes y los monoclonales para la proteína S, pero de esos hablaré en otro post.
La próxima etapa a bloquear es la endocitosis/fusión de membranas. Aquí el Umifenovir (Arbidol) y la hydroxicloroquina (HCQ) han mostrado ya resultados. En nuevo ensayo (1061 pacientes) (2) – cuestionable en su diseño como los anteriores – el Dr. Raoult y su grupo afirman que el tratamiento con HCQ llevó a una mejoría clínica del 91.7% de los casos tratados. El Umifenovir por su parte –aprobado en China y Rusia para uso frente a influenza –, mostró resultados positivos en 67 pacientes, disminuyendo el porcentaje de casos fatales y acortando el tiempo para las altas médicas.
Moviéndonos en el ciclo, se produce entonces la síntesis de una poliproteína y su procesamiento en unidades proteicas independientes. Aquí los inhibidores de la proteasa viral (3-chymotrypsin- like protease) como Lopinavir/Ritonavir (Kaletra) – reporpoused –, ya usado en pacientes de VIH, podrían ser útiles. Desafortunadamente, un paper publicado recientemente en NEJM (3) cuestiona la utilidad de esta terapias para el SARS-CoV-2. Sin embargo, varios autores coinciden en afirmar que la terapia en etapas tempranas puede ayudar a atenuar la replicación y disminuir la carga viral. Un problema adicional de la terapia con Lopinavir/Ritonavir es su toxicidad.
Finalmente, llegamos a la etapa de replicación del genoma donde la inhibición de la ARN polimerasa ARN dependiente es la clave. Tres fármacos llevan la delantera aquí: Ribavirin, Favipiravir y sobre todo el Remdesivir. El Favipiravir ya está disponible en Japón para uso frente a influenza y mostró actividad in vitro frente a SARS-CoV-2. Además tiene toxicidad moderada. Por su parte el Remdesivir ha sido señalado por varios estudios como el fármaco antiviral muy prometedor considerando sus antecedentes de actividad frente al virus de Ebola, con una potente actividad in vitro frente a coronavirus incluyendo SARS-CoV-2 (EC50
0.77 μM y que está siendo evaluado en varios ensayos clínicos (NCT04292899, NCT04292730, NCT04257656, NCT04252664, NCT04280705) incluido uno del financiado por el NIH que cumple los estándares de aleatorio, double-blind, placebo.
Mensaje final. Los análisis aún no nos permiten definir una terapia antiviral incontestable que funcione frente a SARS-CoV-2 aunque varios candidatos han mostrado buenos resultados. Los ensayos clínicos como el SOLIDARITY, liderado por la OMS ayudarán a aclarar este panorama. Existe un consenso, incluso para los fármacos con efectividad más cuestionable, en la necesidad de usarlos en etapas tempranas de la infección lo cual esta en armonía con la estrategia terapéutica expuesta por Cuba hace unos días.
- https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30229-4?dgcid=raven_jbs_etoc_email&fbclid=IwAR2pAMBdsGnZgZDme9B2lz0uVB0EKqeRb4cqoHNNCo7YCSW8kAOMvm-9VVM#.XplyJOaFF2o.facebook
- https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/04/Table_final_website_IHU_09_04_2020.pdf?fbclid=IwAR32THyGE_Bb2eKF4Ngyrk_n1gxNw75_yv5wx89GFgBQ95ozMt1LMriME8E
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
- https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acscentsci.0c00272
